El envejecimiento humano
  Prof. Dr. César Sánchez y Prof. Dra. Ursula Tropper

 

La enciclopedia británica define al envejecimiento como “El cambio gradual e intrínseco en un organismo que conduce a un riesgo creciente de vulnerabilidad, pérdida de vigor, enfermedad y muerte. Tiene lugar en una célula, en un órgano o en la totalidad del organismo durante el período vital completo como adulto de cualquier ser vivo”. La lectura de diferentes manuales y revisiones sobre el tema coinciden, en distintos términos, en lo esencial de esta definición. Por eso es conveniente un examen más pormenorizado de sus formulaciones:
En primer lugar, se distingue de cualquier cambio que sucede en los organismos por su aparición gradual, esto es, que supone una parte sustancial del período vital del organismo. Es, por lo tanto, un proceso esencialmente dinámico y secuencial, divisible en etapas tan discretas como se desee.

En segundo lugar, no se hace mención alguna a que sea algo “inevitable” o incluso “irreversible”, como aparece en otras definiciones, puesto que incluir en la definición estos adjetivos arroja un juicio de valor y sanciona como definitivo algo que la ciencia aún no ha podido elucidar. En este sentido, el "Handbook of the Biology of Aging" (Academic Press, 2006) tampoco hace referencia a que sea un proceso “inevitable”, específicamente para admitir la posibilidad de “sistemas sin envejecimiento” y tampoco “irreversible”, para admitir la posibilidad de que se pueda reparar el daño.

En tercer lugar, se explicita que la consecuencia de este proceso es una secuencia programada de daños que hacen que el organismo desempeñe sus funciones vitales con menos eficacia, pierda capacidad de homeostasis y además aumenta la probabilidad de que el organismo deje de vivir a medida que trascurre el tiempo. El envejecimiento o senescencia es entonces el conjunto de modificaciones morfológicas y fisiológicas que aparecen como consecuencia de la acción del tiempo sobre los seres vivos, que supone una disminución de la capacidad de adaptación en cada uno de los órganos, aparatos y sistemas, así como de la capacidad de respuesta a los agentes lesivos (noxas) que inciden en el individuo. El envejecimiento de los organismos, particularmente el nuestro como especie humana, ha sido motivo de preocupación desde hace años.
Nuestra expectativa de vida ha aumentado significativamente en los últimos años y este hecho ha acrecentado el problema de los efectos de envejecimiento. Con el envejecimiento, comienza una serie de procesos de deterioro paulatino de órganos y sus funciones asociadas. Muchas enfermedades, como ciertos tipos de demencia, enfermedades articulares, cardíacas y algunos tipos de cáncer han sido asociados al proceso de envejecimiento.
Por este motivo la investigación a nivel celular de este proceso ha recibido especial atención. Uno de los hallazgos relevantes es que las células normales están programadas para un número determinado de rondas divisionales. Cada cromosoma posee en sus extremos una serie de secuencias altamente repetitivas y no codificantes denominadas telómeros. Debido al mecanismo de replicación del ADN de las células, los telómeros se van acortando con las sucesivas divisiones. Esto se ve atenuado por la existencia de una enzima llamada telomerasa que realiza la replicación telómerica. Sin embargo, la actividad telomerasa funciona en células embrionarias, pero se inactiva en células somáticas, lo que conlleva un acortamiento progresivo de los telómeros cromosómicos; cuando el tamaño de los telómeros llega a un cierto nivel mínimo, se desencadenan mecanismos que conducen a la muerte celular. Por esta razón, el acortamiento telómerico se ha asociado con el proceso de envejecimiento celular. De esta forma, el largo de los telómeros representaría una especie de reloj genético que determinaría el tiempo de vida de las células.

Datos estadísticos del envejecimiento

Internacionalmente, en 1984, se admitió por convenio, que anciano es toda persona mayor de 65 años, edad coincidente con la jubilación. Según la OMS, en el siglo XX se produjo una revolución de la longevidad. La esperanza media de vida al nacer ha aumentado 20 años desde 1950 y llega ahora a 66 años, y se prevé que para 2050 haya aumentado 10 años más. Este triunfo demográfico y el rápido crecimiento de la población en la primera mitad del siglo XXI significan que el número de personas de más de 60 años, que era de alrededor de 600 millones en el año 2000, llegará a casi 2.000 millones en el 2050, mientras que se proyecta un incremento mundial de la proporción del grupo de población definido como personas de edad del 10% en 1998 al 15% en 2025. Una transformación demográfica mundial de este tipo tiene profundas consecuencias para cada uno de los aspectos de la vida individual, comunitaria, nacional e internacional. Todas las facetas de la humanidad (sociales, económicas, políticas, culturales, psicológicas y espirituales) experimentarán una transformación.

Características generales del envejecimiento humano

Aunque los caracteres externos del envejecimiento varían de una raza a otra, y de una persona a otra, se pueden citar algunas características generales del envejecimiento humano:

  • Pérdida progresiva de la capacidad visual: síntomas que conducen a la presbicia, miopía, cataratas, etc.
  • Pérdida de la elasticidad muscular.
  • Pérdida de la agilidad y capacidad de reacción refleja.
  • Degeneración de estructuras óseas: aparición de deformaciones debido a acromegalias, osteoporosis, artritis reumatoideas.
  • Aparición de demencias seniles: enfermedad de Alzheimer.
  • Pérdida de la capacidad de asociación de ideas.
  • Distensión creciente de los tejidos de sostén muscular por efecto de la gravedad terrestre (caída de los senos en la mujer, pérdida de la tonicidad muscular).
  • Pérdida progresiva de la fuerza muscular y de la vitalidad.
  • Aumento de la hipertensión arterial.
  • Pérdida de la capacidad inmunitaria frente a agentes contagiosos.
  • Disminución del colágeno de la piel y de la absorción de proteínas, aparición de arrugas.
  • Pérdida progresiva de los sentidos del gusto y de la audición.
  • Pérdida progresiva de la libido, disminución de la espermatogénesis en el hombre, menopausia en la mujer.

Teorías históricas acerca de la vejez

  • Teoría del desgaste de órganos y tejidos. También se llama la teoría del ritmo de vida, que dice que las células del cuerpo se van estropeando conforme pasa el tiempo debido a su uso, como ocurre con los componentes de una máquina. Se propone que las personas que han vivido forzando su cuerpo o que han tenido un estilo de vida poco saludable, viven menos. Los radicales libres serían las sustancias responsables del desgaste de las células relacionadas con los estilos de vida nocivos, sobre todo de las mitocondrias, que no tienen capacidad de reparar su ADN.
  • Teoría de la intoxicación por sustancias intrínsecas. También se llama “teoría de la autointoxicación”. Durante la vida se acumulan sustancias de desecho en el interior o exterior de la célula como la lipofuscina y otros pigmentos, creatinina, colesterol en las placas de ateroma (aterosclerosis) que son productos del metabolismo celular.
  • Teoría del trastorno glandular o endocrino: Considera que los órganos endocrinos como las gónadas, son los responsables del envejecimiento debido a las observaciones de eunucos, hipotiroideos y diabéticos, que envejecen precozmente.
  • Teoría de la ruptura del equilibrio dinámico entre el estado de degradación y reparación permanente de los tejidos. El envejecimiento aparece cuando la acumulación de daños sobrepasa la capacidad de reparación. En la ruptura del equilibrio dinámico, intervienen factores muy variados: influencias genéticas,  ambientales y del comportamiento del individuo que pueden afectar de manera positiva o negativa en cada lado de la balanza.

El envejecimiento está asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo: la degeneración progresiva de las células y la pérdida de la capacidad regenerativa Tanto la degeneración como la regeneración de las células son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto equilibrio en condiciones normales, no patológicas. preservándose así la integridad funcional de tejidos y órganos. Sin embargo, en el envejecimiento este balance se inclina hacia la degeneración. Los mecanismos de degeneración están principalmente relacionados a varios procesos de los cuales 4 son los más importantes:

  • Producción de radicales libres.
  • Proceso de glicación.
  • Senescencia y replicación celular.
  • Reproducción y envejecimiento.

1. Producción de radicales libres. El proceso normal de producción de energía en nuestras células, esencial para mantener las funciones vitales, tiene lugar en el interior de las mitocondrias. De manera colateral, durante este proceso se generan especies reactivas del oxígeno, los radicales libres que son compuestos moleculares inestables, extremadamente reactivos, que alteran todos los componentes celulares (ácidos nucleicos, proteínas y lípidos). Se ha calculado que cada molécula de ADN contenida en cada una de nuestras células es objeto de 10.000 ataques por día por parte de los radicales libres.
El ADN contenido en el interior de las mitocondrias está mucho más expuesto que el ADN del núcleo. Como el ADN mitocondrial codifica componentes de producción de energía, estos componentes acumulan alteraciones que contribuyen a disminuir su funcionalidad, lo que produce una disminución de la producción de energía (ATP) detectable a partir de los 50 años. Cuando la producción de ATP disminuye por debajo de un umbral, la célula se vuelve incompetente, por lo que se desencadena el proceso de muerte celular por apoptosis (forma de muerte celular programada genéticamente), de manera que disminuye el número de células productoras de energía, lo que contribuye al proceso de envejecimiento.
Para protegerse de los radicales libres de oxígeno,entre los que se encuentran el ión superóxido, el peróxido de hidrógeno o el radical hidroxilo -que es el más tóxico-; el plasma, los fluidos tisulares y las células poseen mecanismos antioxidantes, entre los que se encuentran:

  • la enzima superoxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de hidrógeno;
  • la enzima catalasa, que detoxifica el peróxido de hidrógeno para evitar que se convierta en hidroxilo;
  • la glutatión peroxidasa, otro potente detoxificador del peróxido de hidrógeno;
  • el ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración mucho mayor que el ascorbato (vitamina C);
  • la proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero;
  • la fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.

Además existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que también intervienen en la neutralización de los radicales libre como son:

2. Proceso de glicación

Algunos azúcares esenciales para nuestro metabolismo, como la glucosa, se consideraban biológicamente inofensivos hasta los años `70. Sin embargo, estos azúcares pueden reaccionar con los aminoácidos de las proteínas de nuestro organismo (pero también con los ácidos nucleicos y los lípidos), en una reacción química relativamente lenta denominada glicación.
Este proceso conduce a la acumulación de productos de la glicación avanzada llamados PGA. Estos productos se generan mediante el establecimiento de conexiones anormales entre moléculas diversas que alteran su estructura y perturban gravemente su función. La glicación (también denominada reacción de Maillard) se estudió en primer lugar en los alimentos, para explicar el efecto producido por el cocinado y el almacenamiento prolongado, en donde aparecen los PGA, dando un aspecto "caramelizado".
Por lo tanto, a medida que aumenta la edad de una persona, los procesos fisiológicos normales del organismo van a provocar una acumulación de las lesiones debidas a la oxidación producida por los radicales libres y van a "caramelizarse" por efecto de la glicación. Este fenómeno sinérgico se conoce con el nombre de “glicoxidación”, que está implicado en numerosas condiciones patológicas asociadas con el envejecimiento y/o la diabetes, como las cataratas, el Alzheimer, la aterosclerosis, las nefropatías o las alteraciones vasculares periféricas, entre otras.

3. Senescencia replicativa celular

A diferencia de las células cancerosas, que se multiplican indefinidamente, las células somáticas normales en cultivo tienen una capacidad proliferativa limitada: por ejemplo los fibroblastos humanos fetales pueden dividirse unas 60 veces, después entran en una fase del ciclo celular denominada G0 (intervalo 0 o quiescencia), de la que no saldrán más. Si se toma el mismo tipo celular de un individuo de 40 años, se dividirán unas 40 veces, mientras que si se toman de un individuo de 80 años, sólo se dividirán unas 30 veces. Existe por tanto una relación entre la edad de un individuo y la capacidad de dividirse de sus células. Este fenómeno de senescencia replicativa celular se identificó en los años ´60 y se denomina "límite de Hayflick", en relación a su descubridor.
A partir de los años ´80, esté fenómeno se ha asociado a la disminución de la longitud de los telómeros, las secuencias cortas que se encuentran en los extremos de los cromosomas para permitir su replicación completa y evitar que se fusionen entre sí. En efecto, los telómeros se recortan en cada división celular porque el complejo ADN polimerasa no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas. Por ello, la longitud de los telómeros puede considerarse como un marcador de la historia proliferativa de la célula: los telómeros de las células obtenidas en personas de edad avanzada son más cortos que los medidos en personas más jóvenes.
Cuando los telómeros alcanzan una talla crítica, se activa una respuesta de daño del ADN, dependiente del gen supresor tumoral denominado p53, que desencadena la muerte celular por apoptosis. En general, este mecanismo dependiente de p53 se activa cuando se produce cualquier tipo de lesión oxidativa del ADN, o por modificaciones de la cromatina que alteran su estructura (por ejemplo por efecto de un fármaco) o también cuando se producen modificaciones oncogénicas. Para evitar la acumulación de daños en el ADN, la célula posee una batería de enzimas responsables del mantenimiento y la reparación del ADN, así como una telomerasa encargada de restituir la longitud de los telómeros. Sin embargo, la telomerasa se reprime en tejidos somáticos, mientras que los mecanismos de reparación, como el resto de los componentes celulares, acumulan también daños que los inactivan de forma progresiva.
Desde este punto de vista, la senescencia y la muerte celular constituye un mecanismo de defensa, evitando que células que acumulan daños en su ADN puedan proliferar, dado que las células dañadas pueden convertirse en tumorigénicas y aumentar el riesgo de cáncer.

4. Reproducción y envejecimiento

Recientemente se ha identificado un mecanismo genético universal, conservado a través de la evolución, que controla la rapidez del proceso del envejecimiento en la mayoría de las especies. La función de estos genes sería adaptar la distribución de los recursos energéticos en relación con las limitaciones del entorno para permitir la reproducción:

  • en condiciones de plenitud ambiental, cuando el alimento está ampliamente disponible, estos genes controlarían la utilización de la energía disponible hacia el crecimiento, la madurez sexual y la reproducción; esta estrategia implica la negligencia relativa de las actividades de mantenimiento y reparación, lo que conduciría a un envejecimiento prematuro y fallecimiento precoz;
  • en período de restricción, cuando no hay suficiente alimento disponible, los recursos energéticos disponibles se consagran a los mecanismos de supervivencia (mantenimiento y reparación), que llevaría a la negligencia del crecimiento y la reproducción; en este caso, se ralentiza el proceso de envejecimiento, para permitir a los organismos esperar a que se presenten unas condiciones más favorables para la reproducción.

El proceso del envejecimiento
En resumen, el envejecimiento está asociado con dos procesos que se superponen y que finalmente llevan a la muerte del organismo:
1 - La degeneración progresiva de las células.
2 - La pérdida de la capacidad regenerativa.
Tanto la degeneración como la regeneración de las células son procesos que ocurren en cada una de las etapas de la vida y permanecen en un perfecto equilibrio en condiciones normales, no patológicas. preservándose así la integridad funcional de tejidos y órganos. Sin embargo, en el envejecimiento este balance se inclina hacia la degeneración. Los mecanismos de degeneración están principalmente relacionados a la generación de especies reactivas del oxígeno y a la glicación de proteínas; ambos procesos estrechamente relacionados a factores ambientales. Por otra parte, la pérdida de la capacidad de proliferación y regenerativa estaría determinada genéticamente por el acortamiento de los telómeros y los procesos de muerte celular.
Por otro lado, es evidente que existen factores ambientales y de comportamiento del individuo durante el desarrollo de su vida que pueden colaborar en el proceso de degradación o al contrario reforzar los mecanismos de defensa:

  • los fumadores, debido a la inhalación permanente de radicales libres de oxígeno, pueden presentar ciertas manifestaciones de envejecimiento prematuro y un incremento en la frecuencia de patologías asociadas al envejecimiento, como las cataratas;
  • la exposición repetida a la luz UV puede provocar un envejecimiento prematuro de la piel, por las mismas razones;
  • la restricción calórica, iniciada en cualquier momento de la vida, mejora la mayor parte de los parámetros biológicos e incrementa la longevidad; sin embargo, si la restricción calórica es extrema, como ocurre en la anorexia, se produce una disminución de la fertilidad (lo que evidencia de nuevo la relación entre envejecimiento, equilibrio energético y reproducción);
  • una dieta equilibrada, rica en fibras y vegetales, que presentan antioxidantes naturales, produce también un efecto positivo sobre el mantenimiento de las funciones celulares.

¿Por qué envejecemos?
En general, existen dos tendencias aparentemente opuestas. Por una parte, un conjunto de teorías afirma que el envejecimiento es un hecho "programado", lo cual supone que el envejecimiento depende de "relojes biológicos" que regularían la cronología de la longevidad, por ejemplo mediante genes que se activan y desactivan secuencialmente. Otro grupo de teorías, por el contrario, sostiene que no hay nada de programado en el envejecimiento, sino que éste sobreviene por un proceso estocástico de acumulación de daños. Algunos autores reclaman la conciliación de ambas tendencias, contemplando el fenómeno global como un conjunto de interacciones complejas de origen intrínseco (genético), extrínseco (ambiental) y estocástico (daño aleatorio a moléculas vitales).

La “teoría del soma desechable”, fue formulada por Thomas Kirkwood a finales de los años ´70 y posteriormente desarrollada por él mismo y el eminente genético Robin Holliday. Actualmente, muchos investigadores la consideran el mejor marco teórico para comprender el envejecimiento. En su formulación actual, según publica el propio Kirkwood, La teoría propone que:
  • El envejecimiento se debe a limitaciones que han surgido en el mantenimiento somático y la reparación, debido a que compite con ellas de forma prioritaria la reproducción.
  • El envejecimiento, por tanto, es resultado de la acumulación durante la vida de daño en las células y tejidos.
  • Contribuyen al envejecimiento múltiples mecanismos (puesto que son formas múltiples de mantenimiento somático, las cuales están sujetas al mismo proceso de optimización).
  • Los principales genes que determinan la longevidad y la tasa de senescencia son genes que especifican los niveles de funciones de mantenimiento (genes de reparación de ADN, enzimas antioxidantes, proteínas de estrés, etc.).
  • El proceso de envejecimiento es intrínsecamente estocástico, pero la longevidad está programada, en general, a través de los genes que acabamos de mencionar.
  • La longevidad máxima no está controlada por ningún tipo de reloj, pero sí es modulable, por ejemplo, modificando la exposición al daño o mejorando las funciones del mantenimiento corporal.

Esperanza de vida y Expectativa de vida

La esperanza de vida es característica de cada especie. Es el número máximo de años conocido que un miembro de una especie ha sobrevivido. En humanos este valor se ha estimado en 121 años, en perros en 20 años, en ratones de laboratorio es de 4.5 años y en una mosca de Drosophila es de 3 meses.
Sin embargo, la mayoría de los miembros de una especie no cumplen con la esperanza de vida. La expectativa de vida, es el tiempo que un individuo se espera que viva. Este valor es característico de poblaciones pero no de especies.
La expectativa de vida se define como el tiempo en el cual la mitad de la población sobrevive. En humanos, la expectativa de vida varía entre regiones. En 1900, 50% de las mujeres Americanas morían a la edad de 58 años. En contraste, en 1981 este valor alcanzaba los 81 años. Esto implica, que sólo recientemente se ha vuelto más común, en la población, el fenotipo senescente humano: pelo gris, piel arrugada y caída, rigidez en las articulaciones, osteoporosis, pérdida de fibra muscular, pérdida de memoria, deterioro de la vista y respuesta sexual lenta. Es por eso que evitar las consecuencias del deterioro de la vejez ha adquirido gran relevancia en la población en general pero también ha despertado el interés de los profesionales de la salud.